川崎病

流行病学：自1967年日本首次报道本病以来，美国、加拿大、墨西哥、匈牙利、瑞士、德国、英国、荷兰、印度、科威特、菲律宾、澳大利亚、西班牙、法国、牙买加、意大利、希腊、瑞典、土耳其、比利时、象牙海岸及我国均陆续有较多病例报道。其中以日本和美国夏威夷地区发病率最高。日本曾有三次大范围流行，最后一次发生于1986年。截止1994年底，日本已累计发病155000例以上。美国也报告了32300例。我国首例报道于1975年，至今全国各地已累计报告1000例以上。由于我国对本病认识较晚，实际发病情况可能较为严重。本病多呈散发，偶可引起小范围流行。无明显地区性，也无明显季节性，其传播途径不明，虽然缺乏人传人的确切证据，但患本病儿童家庭内出现续发病例的危险性明显高于无发病家庭。半数以上续发病例发生在首发病例发病后10天内。

    本病好发于婴幼儿，发病年龄在5岁以下约占80%，高峰年龄为1～2岁。1岁以内小儿易发生冠状动脉瘤，大于12岁儿童临床表现多不典型。男女之比为1.4∶1～1.6∶1。

病因：病因尚未明确，推测与感染有关。一般认为可能是多种病原，包括EB病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、腺病毒、反转录病毒或链球菌、丙酸杆菌感染。也有人考虑环境污染或化学物品过敏可能是致病原因。流行病学资料和临床特征都强烈提示，本病与某种传染性病原因子相关，曾疑为链球菌、葡萄球菌、立克次体、痤疮丙酸杆菌变异株及反转录病毒等感染所致，但经标准的细菌、病毒培养和广泛的血清流行病学调查均未获得证实。

    本病流行世界各地，每3～6年发生群体性暴发，以日本和美国夏威夷发病率最高。我国1975年始有病例报道，至今已有数百例。MCLS在婴儿及儿童均可发病，但80%～85%患者为5岁以内，好发于6～18个月婴儿。男女之比为1.5～1.8∶1。无明显地区性和季节性，多呈散发。传播途径不明确。

发病机制：本病的病原未明，因而有关发病机制也难以阐明。目前研究认为超抗原(superantigen)作用是本病发生的起因。超抗原反应不同于经典的抗原抗体反应，它的特点是有很多的免疫细胞参与。有些细菌外毒素，包括金黄色葡萄球菌产生的中毒性休克综合征毒素1(TSST-1)，葡萄球菌肠毒素A至E，链球菌致热外毒素A、B及C，支原体毒素以及某些反转录病毒均可以与单核巨噬细胞的主要组织相容性位点结合，然后再结合到T细胞受体β链可变区(TCR-Vβ)的特殊部位，这种侧面的铰链样结合，既可显著地活化单核巨噬细胞，又可选择性地刺激特殊T细胞，使其克隆及增生，释放超量细胞因子，包括IL-1，IL-2，TNF-α和IFN-γ等，导致全身血管内皮细胞损伤。Melish发现川崎病急性期患者的TCR-Vβ₂及TCR-Vβ₃有过度表达，恢复期转为正常。Leung等对16例川崎病患者的咽、直肠、腋窝、腹股沟采集的标本进行培养，获得细菌毒素13例，其中11例为金黄色葡萄球菌产生的TSST-1，2例为链球菌产生的致热毒素B和C。因而认为造成本病的超抗原反应主要是细菌毒素，特别是TSST-1。本病急性期患者血清总补体及C₃水平下降，免疫复合物检测呈强阳性反应，至恢复期这些变化逐渐复常。采用静脉内滴注大剂量人体丙种球蛋白，可明显减轻血管炎症反应，并能预防冠状动脉扩张的发生。上述现象都支持本病的发病机制是某些致病因子所诱发的免疫损害。

    全身小血管周围结节样损害是川崎病的基本病理改变。冠状动脉最易受累，腋动脉、髂动脉及股动脉也可发生动脉瘤，多发生于发病的第3～4周。血管损害由内皮细胞肿胀和增生开始，进而发展为整个细胞壁受累，最后呈瘢痕愈合。根据发病后3～6周意外死亡患者相应病期的病理学改变，可将本病的病理变化分为四期。死于发病第1周(Ⅰ期)的患者，可见主动脉及冠状动脉有急性炎症，包括严重的内膜炎与外膜炎，内弹力板破碎，且有炎症性全心炎而影响到瓣膜、心肌及心包，死亡通常因房室传导系统损害而导致严重心律失常。发病后第10天至第40天(Ⅱ、Ⅲ期)，血管及心肌的炎症逐渐减轻，但出现冠状动脉扩张、动脉瘤形成等破坏性改变，此期死亡原因是急性冠状动脉血栓形成。发病第40天后(Ⅳ期)，通常已无急性炎症改变，但有冠状动脉异常，或继发于冠状动脉血栓及狭窄而引起的急、慢性心肌缺血性改变，即局灶性心肌梗死。

临床表现：

    1.急性期(发热期)  持续8～12天，平均10天。

    (1)发热：突然发热，体温38～41℃，多呈弛张热，偶有稽留热。食欲低下、嗜睡或烦躁不安、情绪易激动。病情严重者有无菌性脑膜炎表现。部分患者可有腹泻或梗阻性黄疸。高热一般持续5～11天或更久。

    (2)双侧结膜充血：发热后不久即可出现结膜充血，少数发生滤泡性睑结膜炎。

    (3)口腔黏膜改变：口唇潮红、皲裂，弥漫性口咽部潮红、出血，舌乳头突起、发红，呈“杨梅舌”样改变。

    (4)皮疹：病后3～5天出现皮疹，皮疹以躯干部较多，也可发生于颜面和四肢。皮损呈麻疹样、猩红热样、多形红斑样，但无疱疹及结痂，愈后无色素沉着，不痒，持续1～2天至10天左右消退。皮疹有不同的分布模式，最常为泛发型，但有时躯干部更明显，或周边性分布，有些则主要发生于会阴部。急性期约20%病例出现会阴部、肛门皮肤潮红和脱屑，1～3年前接种卡介苗的部位再现红斑或结痂。

    (5)肢端病损：发热后4～7天掌、跖部出现大片红斑，手足呈硬性水肿指(趾)呈梭形肿胀，常因关节剧烈疼痛而有活动受限。肢端病损是MCLS的特征性体征，掌跖呈弥漫性紫红色；恢复期，指(趾)端出现特征性脱屑，并常累及整个掌跖部。

    (6)淋巴结肿大：仅见于50%的患者，颈部淋巴结肿，多为单侧。肿大的淋巴结质地较硬，直径1.5cm，红、热不明显，略有触痛，呈急性非化脓性淋巴结炎。

    2.亚急性期  本期主要表现为掌、跖部大片脱皮，指(趾)末端甲周处开始膜状脱屑，继而全身脱屑。部分患者出现关节炎和严重的心脏受累症状。本期历时约1个月。

    (1)脱皮：热退后1周左右，手掌和足跖部开始出现大片脱皮，躯干部呈糠屑样脱皮。部分患者有皮疹再现，可发生再次脱皮。

    (2)关节炎：约见于20%的病例，发生于急性期或亚急性期，大小关节均可受累。

    (3)心脏受累：特别是1岁以下男孩，男女之比约11∶1。主要为冠状动脉病变，如冠状动脉炎、冠状动脉扩张、动脉瘤形成及间质性心肌炎、心包炎和传导阻滞等。70%患者心电图可有异常。冠状动脉炎所致血栓形成引起急性心肌梗死，动脉瘤破裂造成患者突然死亡。病死率0.5%～2.8%。

    3.恢复期  从病程第6周进入恢复期。此期所有临床症状逐渐消失，血象、血沉恢复正常。恢复后期(起病后2～3个月)部分病例指甲出现横沟纹。

鉴别诊断：在上述6条中，除发热外，至少尚需具备4条才能诊断。需与下列疾病进行鉴别：

    1.猩红热  病后1天发疹，为弥漫性细小密集的红斑，皮肤皱褶处皮疹更密集，可见深红色瘀点状线条，四肢末端皮疹少见，抗生素有效。

    2.中毒性休克综合征  发病年龄较大，多见于月经期青年妇女，有低血压(收缩压≤90mmHg)。

    3.小儿结节性多动脉炎  临床上常有长期或间歇性发热，皮疹为红斑、荨麻疹或多形红斑表现，可有高血压、心包渗出、心脏扩大充血性心力衰竭及肢端坏疽等。

治疗：由于病原未明，目前缺乏特效疗法。治疗原则旨在减轻急性期炎症反应，预防亚急性期冠状动脉损伤及血管内血栓形成。

    1.药物治疗

    (1)阿司匹林:为首选药物。作为前列腺素合成酶抑制剂，可抑制血栓烷A₂(TXA₂)合成，具有抗炎、抗凝作用。标准剂量为80～100mg/(kg·d)，分4次服。日本推荐较小剂量[30～50mg/(kg·d)]，认为大剂量阿司匹林反可抑制血管内皮细胞合成前列腺素E₂，促进血小板聚集而形成血栓，同时有明显的消化道反应。经上述剂量阿司匹林治疗，2周左右热退，减为3～5mg/(kg·d)维持，直至症状消失，血沉及血小板计数复常，总疗程约2个月。合并心血管受累病例，疗程至少1年。若冠状动脉瘤持续存在，则需长期服用阿司匹林，同时口服双嘧达莫(潘生丁)可增加抗血小板凝集作用，剂量为3～5mg/(kg·d)，分3次服用。

    (2)静脉用人血丙种球蛋白(IVIG):静脉输入大剂量IVIG，能有效预防或减轻冠状动脉的损伤及扩张，抑制血小板凝集，防止血管内血栓形成。单一大剂量静脉注射IVIG加服阿司匹林的疗效明显优于单服阿司匹林治疗，能显著缩短热程和减少冠状动脉瘤的发生。推荐用法为单剂IVIG2g/kg体重，静脉滴注，10～12h滴完。也有人采用IVIG400mg/(kg·d)，连用4～5天，认为疗效相近。IVIG须在发病10天内应用，才能有效防止冠状动脉瘤的发生。

    IVIG治疗本病的确切机制尚不清楚，可能与下列作用有关：①如果免疫复合物的形成在本病发病机制中起主要作用，IVIG的Fc部分与免疫复合物的Fc部分竞争，减少免疫复合物Fc部分与血管壁上的Fc受体结合，从而减轻由第Ⅲ型变态反应所引起的血管损伤。②急性期B细胞常被活化，抗体分泌亢进。输入大剂量IVIG可诱导抗体产生的负反馈效应，从而抑制过量抗体的产生。③如果本病发生与某种细菌感染有关，输入IVIG可提供大量的抗毒素。④如果本病发生与某种病毒感染有关，输入IVIG可提供大量的中和抗体。⑤整的IVIG可抑制血小板粘附于血管壁，减少血栓形成。

    (3)肾上腺皮质激素:肾上腺皮质激素对本病的治疗一直存在争论，曾认为皮质激素促进高凝状态，有可能增加冠状动脉瘤的形成，但由于皮质激素可抑制炎症反应，有较强的抗炎作用，如合用有较强抗血栓作用的阿司匹林，发生冠状动脉瘤的危险并不大，对IVIG治疗失败的病例，是个有益的补救措施。常用泼尼松龙2mg/(kg·d)，2～3周后逐渐减量，1周内停药。

    2.溶栓治疗  合并冠状动脉瘤或发生心肌梗死时的治疗极为困难，有学者建议采用溶栓疗法，常用药物为尿激酶，静脉输注首剂20000 U/kg体重，溶于3ml注射用水后加入葡萄糖注射液中，1h内输入，维持量为3000～4000 U/(kg·h)，持续3～10h；冠状动脉内给药首剂10000U/kg，继以1000～2000U/(kg·h)维持。链激酶及肝素溶栓亦有报道，但由于治疗病例少，其疗效有待证实。溶栓治疗过程中应监测凝血时间及血浆纤维蛋白原含量，如凝血时间较正常延长1倍或血浆纤维蛋白原低于1g/L，应考虑终止治疗，并作相应处理。

    3.手术  严重冠状动脉狭窄、巨大冠状动脉瘤患者，可考虑行冠状动脉血管成形术或搭桥术，严重二尖瓣关闭不全者可行瓣膜置换术。

预后：川崎病为自限性疾病，多数患者能够康复。少数病儿因心脏严重受累，可死于亚急性期，病死率为0.5%～2.8%，多数在1岁以下，以男性为多。

预防：因本病病原学及传播途径未明，目前尚无确切预防措施。改善环境，注意卫生，防止细菌或病毒感染，可能有一定的预防作用。